根据国内指南，目前针对慢乙肝的治疗药物，主要有核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素α。其中恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦，艾米替诺福韦由于其抑制病毒复制效果较好，耐药率低，已经成为了一线治疗药物。
但核苷药物难以实现临床治愈，而且即便长期规范化使用一线NAs药物治疗，部分患者仍能持续监测出HBV DNA低水平阳性，也就是低病毒血症（LLV）的现象。
什么是低病毒血症？
国内的专家认为，低病毒血症是指慢乙肝患者接受一线抗病毒药物治疗至少48周，高灵敏度检测出患者的HBV DNA为阳性，但是＜2000 IU/ml，并排除用药依从性、耐药突变等其他因素的影响。低病毒血症看得是，HBV DNA的水平。
如果连续2次及以上检测出HBV DNA阳性，但＜2000 IU/ml，且每次检测的间隔为3-6个月，此时会被称为持续性的低病毒血症；而如果是间歇性的检测出3次，每次间隔3.-6个月，会被称为间歇性的低病毒血症。
如何判断自己是否出现了低病毒血症？
（1）首先，出现低病毒血症的前提是慢乙肝患者接受一线核苷药物（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦）治疗至少48周，肝硬化患者疾病进展风险高可以提前24周；
（2）判断低病毒血症的指标是体内HBV DNA的水平。且HBV DNA的检测方法必须是高精度，也就是检测下限在10或20 IU/ml；
（3）还需要医生排除其他因素的干扰，如是否未按时服药、是否出现了耐药、饮食对药效的影响等。
慢乙肝患者出现低病毒血症几率有多大？
韩国的一项针对895名慢乙肝患者的研究显示，接受恩替卡韦的治疗的慢乙肝患者，在平均随访5年的时间内，有26.8%的患者出现了低病毒血症；
日本也有一项研究发现，接受恩替卡韦治疗48周的慢乙肝患者，有19.9%的患者出现了低病毒血症；
而我国的研究发现，接受恩替卡韦治疗78周后，仍然有30%的患者出现了低病毒血症；另外一项研究也发现，接受核苷药物治疗的患者，有30.12%的人群出现了低病毒血症。
总的来说，经过一线核苷治疗的慢乙肝患者，约有20-40%的人群会出现低病毒血症。值得注意的是，随着技术的不断发展，HBV DNA的检测也越来越精确，可能会发现更多的低病毒血症患者。
比如，目前高灵敏度HBV DNA的检测的检测下限一般是10或20，如果血清中只有5或者6，那么就检测不出来，会显示为阴性。而提高检测技术以后，我们就能把检测下限继续降低，降低到5，这部分之前没有被发现的低病毒血症的患者就能被检测出来。
低病毒血症的出现，不仅会增加耐药的风险，还会促进的慢乙肝患者出现肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生风险。
低病毒血症，该如何预防和治疗？
01
规范用药，定期监测
建议接受核苷治疗的慢乙肝患者最好按照医嘱进行服用，最好做到定时定点服用，避免经常漏服，切不可擅自停药。
定期进行HBV DNA的高灵敏度检测，有助于及时发现低病毒血症的患者，也早做处理，减低低病毒血症对健康的影响。
02
换用或联合聚乙二醇干扰素治疗
核苷药物联合Peg-IFN-α治疗，不仅能够持续地抑制病毒复制，同时通过干扰素的免疫调节作用，更有可能实现临床治愈，降低肝纤维化、肝硬化、肝癌的发生风险。
03
换用或者联合另一种一线核苷药物
服用恩替卡韦的战友，如果长期存在低病毒血症的现象，可以换用或者联合替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦，而服用替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦的战友出现低病毒血症，也可以考虑联合恩替卡韦。
总之，对于接受核苷药物治疗，且出现低病毒血症的患者，可以在医生的指导下选择更换或者联合其他抗病毒药物治疗，以减低乙肝相关性肝硬化、肝癌的发生。
总结
尽管目前一线核苷（酸）类似物抗病毒药物具有疗效好，耐药性低的特点，但由于药物本身的机制，仍然有部分患者出现了低病毒血症。低病毒血症的出现不仅会诱发耐药，而且还会增加出现肝硬化、肝癌的风险。
因此，对于接受核苷治疗的慢乙肝患者，一定要规范用药，定期进行高敏的HBV DNA检测，如果发现低病毒血症，应该在医生的指导下进行更换或者联用其他抗病毒药物[1]。
参考文献：
[1]韩宁, 严丽波, 唐红. 慢性乙型肝炎治疗过程中低病毒血症的临床意义和管理策略 [J] . 中华肝脏病杂志, 2021, 29(12) : 1139-1143. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20211122-00567.
